Isoniazide 15

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Livertox Introduzione isoniazide è il farmaco più affidabile e più comunemente usato per la tubercolosi. La terapia isoniazide è spesso associato ad aumenti lievi, transitori e asintomatici dei livelli di transaminasi sieriche, ma, cosa ancora più importante, isoniazide è una causa ben nota di danno epatico acuto clinicamente evidente che possono essere gravi e talvolta fatali. Sfondo isoniazide (SOE occhio Nye un Zid) o idrazina isonicotinico è un agente antimicobatterici potente che si pensa di agire per l'inibizione della sintesi del DNA e dei lipidi di Mycobacterium tuberculosis, inibendo così la sua sintesi della parete cellulare. L'isoniazide è stato introdotto nella pratica clinica nel 1954 e ha contribuito notevolmente alla conseguente diminuzione drammatica morbilità e mortalità della tubercolosi. Nei primi studi, isoniazide è stato trovato per avere pochi effetti collaterali, eccellente complicanza e rapida efficacia. Isoniazide diventato rapidamente il cardine della terapia antituberculosis ma, a causa della frequenza di resistenza antibatterica, è stato sempre usato in combinazione con altri agenti. Rari casi di danno epatico clinicamente evidente sono stati riportati in pazienti in terapia antitubercolare, ma erano di solito attribuite agli altri agenti in uso (come ad esempio l'acido PAS paraaminosalyclic). Nel 1963, isoniazide stato raccomandato come monoterapia per la prevenzione della malattia attiva nei pazienti con tubercolosi latente, diagnosticata sulla base di un derivato positivo proteico purificato (PPD) tubercolina test. Casi di grave epatotossicità a causa di isoniazide solo presto apparvero e chiaramente definiti il ​​suo potenziale epatotossico. Raccomandazioni su uso di isoniazide sono stati poi modificati e limitati. A causa del rapido sviluppo di resistenza antibatterica, la terapia della tubercolosi attiva normalmente impiega due o più agenti. La maggior parte dei regimi antitubercolari moderni includono la combinazione di isoniazide sia con rifampicina o pirazinamide, o entrambi. In casi di resistenza sospetta o comprovata multifarmaco, etambutolo o streptomicina può essere aggiunto. Isoniazide è disponibile in forme generiche in compresse da 100 mg e 300 e in soluzione orale di 50 mg / 5 ml. L'isoniazide è disponibile in combinazioni fisse con rifampicina anche (Rifamate e Isonarif: isoniazide 150 mg di rifampicina 300 mg) e pirazinamide (Rifater: isoniazide 50 mg con rifampicina 120 mg e pirazinamide 300 mg). La dose raccomandata di isoniazide negli adulti è di 300 mg (5 mg / kg) al giorno o fino a 900 mg (15 mg / kg) una o due volte alla settimana, sia da solo (in prevenzione) o in combinazione con altri farmaci antitubercolari come rifampicina, pirazinamide, la streptomicina, ed etambutolo. Una o due volte alla settimana regimi sono spesso utilizzati, in quanto questi regimi consentono per la terapia direttamente osservata che è altamente efficace nel migliorare i tassi di conformità e di completamento. Gli effetti indesiderati comuni comprendono disturbi gastrointestinali, nausea, febbre ed eruzioni cutanee. Alte dosi di isoniazide possono causare neuropatia periferica, che è evitabile con la somministrazione concomitante di piridossina (vitamina B6). Linee guida e discussione dettagliata della terapia della tubercolosi è disponibile presso i Centri per il Controllo delle Malattie e la Prevenzione sito: http://www. cdc. gov/tb/publications/guidelines/Treatment. htm. Epatotossicità Nonostante il suo uso limitato, isoniazide rimane una delle più comuni cause di gravi, danno epatico idiosincratica negli Stati Uniti. La terapia con isoniazide è associato ad aumenti transitori ed aumento delle transaminasi a 10 a 20 dei pazienti, e dei livelli in aumento di 5 volte il limite superiore del range di normalità (ULN) in 3 a 5. Questi aumenti degli enzimi sono di solito asintomatici e spesso risolvere anche con la continuazione di terapia senza aggiustamento della dose (caso 1 e 2). Inoltre, l'isoniazide può anche causare lesioni epatiche acute clinicamente evidente con ittero, che si pone in 0,5 e 1 ed è fatale in 0,05-0,1 dei destinatari. Tassi di danno epatico variano notevolmente nella letteratura pubblicata. Un fattore determinante della variabilità è probabilmente l'età. I tassi di epatite clinicamente evidente a causa di isoniazide sono stimati in 0,5 nei pazienti con 20-35 anni di età, 1,5 in quei 35-50 anni di età, e 3 o superiore nelle persone di età superiore ai 50 anni. epatotossicità isoniazide è rara nei bambini (ma si verifica ancora e può essere fatale). Altri fattori di rischio sono preesistente malattia epatica (epatite B o C), l'uso concomitante di rifampicina o pirazinamide, e, eventualmente, l'alcolismo, la razza nera e fattori genetici. Il tipico tempo di insorgenza delle gamme lesioni da 2 settimane a 6 mesi, ma può essere finchè un anno, più breve di una settimana. L'esordio è insidioso e usuallly assomiglia epatite virale acuta con un periodo prodromico di nausea, anoressia, dolori addominali e stanchezza, che è seguita da urine scure e ittero (Caso 3 e 4). Il modello di innalzamento degli enzimi epatici è di solito epatocellulare con un marcato aumento dei livelli di ALT (2 volte ULN). Più frequentemente, la lesione è auto-limitata e comincia a risolversi entro una settimana di arresto isoniazide. Tuttavia, almeno 10 dei casi itterici sono gravi e può essere fatale o richiedere il trapianto di fegato d'urgenza (Caso 4 e 5). Insufficienza epatica acuta da isoniazide sembra essere più comune nelle donne rispetto agli uomini, e in afro-americani più rispetto ai caucasici. Caratteristiche di ipersensibilità, come eruzioni cutanee, febbre e eosinofilia possono verificarsi, ma sono rari e generalmente lievi, se presente a tutti. La terapia isoniazide può indurre anticorpi anti-nucleo, anche senza reazioni epatotossicità o di ipersensibilità. Per questo motivo, gli autoanticorpi possono essere presenti durante danno epatico acuto a causa di isoniazide, ma sono generalmente bassi in titolo e non accompagnato da altre caratteristiche del danno autoimmune del fegato (iperglobulinemia, artralgie). istologia epatica assomiglia epatite virale acuta, ma può mostrare aumento del numero di eosinofili o il rilievo delle colestasi. Meccanismo della lesione La causa di danno epatico dovuto a isoniazide si crede di essere l'accumulo di un tossico intermedia del suo metabolismo. Tasso di infortuni possono essere un po 'più alta nei pazienti con uno stato di acetilazione lenta, caratterizzata da varianti genotipiche in N-acetilazione, o con anomalie nel CYP 2E1, il secondo principale via enzimatica del suo metabolismo. I fattori di rischio per lo sviluppo di epatotossicità isoniazide sono l'età avanzata e forse alcool uso, la cirrosi, la razza asiatica, la malnutrizione, sottostante epatite cronica B o C, lo stato acetilatore lento, e l'uso in combinazione con altri farmaci antitubercolari. Nonostante la mancanza di caratteristiche importanti di ipersensibilità, rapida reiterazione del pregiudizio può verificarsi con rechallenge, suggerendo che la lesione è immuno-mediata, almeno in parte. Esito e gestione, mentre l'isoniazide provoca comunemente aumenti di ALT nel siero, non è chiaro a quale livello di isoniazide elevazione deve essere interrotto e se il monitoraggio dei test epatici è efficace nell'evitare l'epatotossicità clinicamente significativa di questo agente. È importante sottolineare che la comparsa di eventuali sintomi di epatite (affaticamento, nausea, inappetenza o ittero), accompagnati da un innalzamento degli enzimi epatici dovrebbe portare alla sospensione immediata di isoniazide. Utilizzando la comparsa di sintomi clinici per guidare le decisioni sulla sospensione sembra essere parzialmente efficaci nel prevenire lesioni gravi nei pazienti in terapia con isoniazide, ma i pazienti devono essere attentamente istruiti e regolarmente ricordato di prestare attenzione alla nuova insorgenza dei sintomi di affaticamento o nausea che persistono per più di un giorno e, se insorgono sintomi, avere livelli enzimatici sierici testati immediatamente. Se il monitoraggio biochimico avviene (generalmente a intervalli mensili inizialmente), isoniazide deve essere interrotto per qualsiasi aumento confermato di ALT di 5 volte il limite superiore normale (o sopra 3 volte ULN in presenza di sintomi). monitoraggio biochimico di solito è consigliato per i pazienti ad alto rischio di sviluppare hepatotoxicty - quelli con malattia epatica preesistente o di età superiore ai 50 anni. Anche con il monitoraggio, isoniazide rimane una delle principali cause di insufficienza epatica acuta a causa di reazioni idiosincratiche, ed è associata a diversi casi di insufficienza epatica acuta e morte o di emergenza transplanation fegato negli Stati Uniti ogni anno. danno epatico cronico da isoniazide è rara e non sono stati segnalati casi di sindrome di fuga dotto biliare. Non esistono terapie specifiche per isoniazide indotta danno epatico. I corticosteroidi sono spesso utilizzati, ma non vi è scarsa evidenza a loro vantaggio. Un recente studio ha suggerito che la somministrazione di N-acetilcisteina precocemente nel corso di grave danno epatico acuto a causa di farmaci migliora i tassi di sopravvivenza spontanee. Riprendere il trattamento con isoniazide può causare recidiva, ma non sempre. Infatti, in studi prospettici, fino al 80 di persone con sospetta isoniazide indotta danno epatico hanno tollerato reintroduzione del trattamento una volta che la lesione iniziale ha risolto. Il riavvio della terapia, tuttavia, dovrebbe essere fatto con cautela e limitata a casi lievi, o quelli con solo un innalzamento degli enzimi sierici e coloro nei quali isoniazide è considerato essenziale. I primi farmaci di linea utilizzati nella terapia della tubercolosi negli Stati Uniti includono etambutolo, isoniazide, pirazinamide, rifabutina, rifampicina e rifapentina. Secondo i farmaci di linea includono la streptomicina, capreomicina, cicloserina, etionamide, fluorochinoloni come la levofloxacina e moxifloxacina, aminoglicosidi, come amikacina, e l'acido para-aminosalicilico (PAS). Classe di Droga: Agenzia antitubercolari commento Nonostante lo sviluppo di evidenza di danno epatico con ittero, questi due pazienti hanno continuato la terapia con isoniazide e recuperato completamente (1) o parzialmente (2). elevazioni aminotransferasi siero si verificano in 10 a 20 dei pazienti trattati con isoniazide per 1 anno, ma i livelli sono di solito minimamente elevati e transitori e sono raramente (10) associata a sintomi. I prospetti di aminotransferasi generalmente presentano entro le prime 12 settimane di terapia, ma possono apparire più tardi 48 settimane. In fino a 5 dei pazienti, i livelli di aminotransferasi aumentano di almeno 3 volte il limite superiore del valore normale e una percentuale di questi pazienti sviluppano ittero. E 'prudente interrompere la terapia per qualsiasi elevazione di ALT o AST superiore a 5 volte il limite superiore del valore normale o per i valori sostenuti superiori a 3 volte il limite superiore della norma, e certamente per eventuali sintomi o comparsa di ittero. Tuttavia, come mostrato in questi due casi, e il recupero spontaneo può verificarsi anche con altezze piuttosto elevati di aminotransferasi. La difficoltà è che il pregiudizio può essere sostenuta e gravi e provocare insufficienza epatica acuta. Inoltre, non ci sono caratteristiche predittivi affidabili per il recupero contro il danno progressivo. In questo studio, gli esami di laboratorio è stato fatto in retrospettiva e risultati non erano disponibili fino a quando lo studio era finita. Naturalmente, i test per l'epatite A, B e C non erano disponibili al momento e il possibile contributo di epatite virale per le anomalie non può essere stabilita. Perché i pazienti non hanno sintomi di danno epatico, il proseguimento della terapia. Caso 3. L'epatite acuta a causa di isoniazide. Modificato da un caso nel database del Fegato Injury Network Un ispanico nausea vecchio 66 anni Drug-Induced sviluppato seguito da urine scure e ittero 6 settimane dopo l'inizio isoniazide per la tubercolosi latente. Era stato in buona salute, tranne per l'ipertensione per la quale era stato preso enalapril per più di un decennio. A causa di un derivato proteico purificato (PPD) test cutaneo alla tubercolina positivo, è stato avviato su un corso di 6 mese di isoniazide 300 mg al giorno con piridossina. I test di laboratorio prese prima di iniziare la terapia erano normali ad eccezione di un bilirubina sierica totale leggermente rialzato. Rimase asintomatica fino comparsa di nausea e indigestione durante la settimana 6 della terapia. Ha negato febbre o eruzioni cutanee. Non aveva assunto qualsiasi over-the-counter farmaci, prodotti di erboristeria o paracetamolo. Aveva una storia di bere pesante, ma aveva smesso di 4 anni prima. L'esame fisico ha mostrato ittero ma nessun segno di malattia epatica cronica. I test di laboratorio hanno mostrato una bilirubina totale di 6.3 mg / dL e marcati aumenti delle transaminasi, ma aumento minimo dei livelli di fosfatasi alcalina (Tabella). I test per l'epatite A, B e C sono risultati negativi. Siero ANA è stato fortemente positivo (1: 20.480), ma anticorpi muscolatura liscia è stato negativo, e livelli di immunoglobuline erano normali. l'imaging del fegato non ha mostrato alcuna evidenza di ostruzione biliare. La biopsia epatica non è stato fatto. L'isoniazide è stato fermato subito e lui cominciò a migliorare in pochi giorni. Enalapril è stato riavviato ma la terapia per la tubercolosi latente non è stato perseguito. Un mese dopo, era asintomatico e test epatici era tornato al basale. Punti chiave isoniazide (300 mg al giorno) Commento Una sindrome epatite virale acuta come derivanti 6 settimane dopo l'inizio della terapia è quello tipico di epatite isoniazide. Sintomi e segni possono peggiorare per un paio di giorni dopo l'arresto, ma poi di solito migliorare rapidamente. caratteristiche immunoallergic sono insolite e, se presenti, sono lievi. La terapia isoniazide può indurre ANA reattività, ma autoanticorpi titoli sono generalmente bassi rendendo questo caso un po 'atipico e non associata ad altre caratteristiche che suggerirebbe epatite autoimmune. Età superiore a 35 anni è il singolo fattore di rischio importante per l'epatite isoniazide. L'uso di alcol può anche essere un fattore di rischio, ma non è chiaro se il rischio è legato alla uso concomitante o con una storia di alcol (probabilmente il primo). Il trattamento della tubercolosi latente nelle persone di età superiore ai 35 dovrebbe essere fatto con cautela. I pazienti devono essere informati del rischio di danno epatico e ha avvertito dei segni e sintomi di danno epatico. Routine monitoraggio biochimico è prudente se non vi è la malattia epatica pre-esistente o aumento del rischio percepito di danno epatico. Il tasso di mortalità di epatite isoniazide con ittero è di almeno 10. Caso 4. Insufficienza epatica acuta a causa di isoniazide. Modificato da un caso nel database del Fegato Injury Network A 58 anni donna Drug-Induced coreano-americano è stato trovato per avere un test della tubercolina positivo quando sottoposti a una visita di routine al momento di cambiare il suo piano di salute. Una radiografia del torace era normale, nonostante questo, lei è stato iniziato il isoniazide (300 mg al giorno) e piridossina (50 mg al giorno) per la tubercolosi latente. Sei mesi dopo l'inizio isoniazide, ha cominciato a sentirsi male e successivamente sviluppato nausea, urine scure e ittero. Dopo essere sintomatica per almeno una settimana, ha consultato il nipote per un consiglio che le ha detto di fermare l'isoniazide e cercare aiuto medico immediato. Su presentazione, si lamentava di stanchezza, nausea e urine scure, ma ha negato la febbre, rash o prurito. Non aveva precedente storia di malattia epatica e non bere alcolici o assumere altri farmaci o prodotti a base di erbe. L'esame fisico ha mostrato alcuna evidenza di malattia epatica cronica. Prove di laboratorio hanno mostrato una bilirubina sierica di 8,6 mg / dl, ALT 781 U / L e fosfatasi alcalina 185 U / L (Tabella). L'isoniazide è stato interrotto ed è stata seguita con cura in regime ambulatoriale. Era reattiva sia per anti-HBs e anti-HBc ma HBsAg e IgM anti-HBc è risultato negativo come lo erano i test per l'epatite A e C e di siero autoanticorpi. Ecografia dell'addome mostrato un lieve grado di ascite e fegato appariva piccola e possibilmente cirrotico. C'erano i calcoli biliari, ma nessuna evidenza di ostruzione biliare. bilirubina sierica ha raggiunto il picco due giorni dopo a 13,3 mg / dL e INR concomitante è stato di 1,5. Da allora in poi, ha migliorato e sei settimane dopo era quasi tornato alla normalità ma ha rifiutato più di follow-up. Punti chiave Commento La frequenza di epatite a causa di aumenti isoniazide con l'età ei tassi di epatite con ittero in persone di età superiore ai 55 sono alto come 3. I pazienti in terapia antitubercolare devono essere attentamente avvertiti del rischio di danno epatico e detto del sintomi che dovrebbero portare loro di interrompere la terapia o contattare immediatamente il medico essendo questi la fatica che dura più di un giorno, la nausea, urine scure e ittero. Questo paziente ritardato arresto isoniazide e il conseguente danno epatico è stato severo con evidenza ecografica di ascite e prolungamento del tempo di protrombina. Rimase itterico per oltre un mese e gli esami del sangue non era tornato a livelli normali quando è stata vista 6 settimane dopo l'interruzione isoniazide. Ha rifiutato più di follow-up. Caso insufficienza epatica acuta 5. attribuibile all'operazione di fusione antitubercolari terapia. Modificato da: Farrell FJ, Keeffe EB, uomo KM, imperiale JC, Esquivel CO Trattamento della insufficienza epatica secondaria a epatite isoniazide con trapianto di fegato.. Dig Dis Sc 1994 39: 2255-9. PubMed Citation A 60 anni donna con tubercolosi polmonare è stato trattato con isoniazide (300 mg al giorno), rifampicina (600 mg al giorno) e pirazinamide (1,5 grammi al giorno) e migliorata rapidamente, ma è stato trovato per avere ittero con bilirubina 3,5 mg / dl, AST 538 U / L e fosfatasi alcalina di 148 U / L sei settimane dopo l'inizio della terapia (Tabella). I suoi test di funzionalità epatica sono stati segnalati per essere normale prima del trattamento. Non aveva storia di malattia epatica, abuso di alcool, o fattori di rischio per l'epatite virale. Isoniazide e rifampicina sono stati fermati, ma pirazinamide continuato. Una settimana dopo, è stato ricoverato in un ospedale locale per il peggioramento della funzionalità epatica. Era leggermente encefalopatica e il tempo di protrombina è stato prolungato. E 'stata trasferita in un centro di trapianto di fegato. Era in fase 3 coma epatico e necessaria una ventilazione artificiale. Pirazinamide è stato fermato e ofloxacina, etambutolo e streptomicina iniziato. Gli esami del sangue per l'epatite A, B e C sono risultati negativi. Ha subito un trapianto di fegato con successo 5 giorni dopo il trasferimento e 3 settimane dopo la comparsa dei sintomi. Ha recuperato senza complicazioni ed è stato dimesso 16 giorni dopo il trapianto sulla ciclosporina e prednisone. E 'stata mantenuta in etambutolo, streptomicina e all'ofloxacin per la tubercolosi, e le culture espettorato è rimasta negativa. Punti chiave isoniazide, rifampicina, pirazinamide stimata dalla Figura 2. Commento Un virale-epatite acuta come presentazione di malattia epatica indotta da farmaci che è stato molto probabilmente a causa di isoniazide. Mentre il caso rappresenta malattia epatica indotta da farmaci, è impossibile essere così definitiva su quale agente responsabile. Isoniazide è più probabile, ma pirazinamide e, in misura minore, rifampicina sono anche in grado di causare danni epatici gravi acute. Nonostante l'interruzione della terapia prontamente, il paziente progredito di insufficienza epatica e ha richiesto il trapianto di fegato entro 3 settimane dalla presentazione iniziale. I fattori di rischio per l'epatite isoniazide inclusi l'età e la terapia di combinazione. Fattori di rischio per gravi outcome erano l'età e il sesso. 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